Analogo

Un analogo è un peptide modificato deliberatamente rispetto a una molecola di riferimento, pur conservandone abbastanza struttura da agire sullo stesso bersaglio. Quattro tipi di modifica coprono la maggior parte dei casi: sostituzione di residui, inclusi amminoacidi non naturali come Aib; protezione delle estremità mediante acetilazione o amidazione; troncamento o estensione; e coniugazione di un acido grasso, di una catena PEG o di un linker DAC.

Perché gli analoghi sono importanti nella ricerca sui peptidi

Quasi ogni peptide di interesse commerciale o di ricerca è un analogo. La semaglutide è un analogo del GLP-1 con una sostituzione Aib in posizione 8 che impedisce la scissione da parte della DPP-4, più un di-acido C18 per il legame all'albumina, che porta un'emivita di due minuti a circa una settimana. IGF-1 LR3 sostituisce un residuo ed estende la catena per ridurre la cattura da parte delle proteine leganti. In ciascun caso una piccola modifica strutturale produce un grande cambiamento di comportamento.

È proprio per questo che i dati sugli analoghi non sono trasferibili. Un analogo e il suo progenitore a sequenza nativa differiscono per clearance, selettività recettoriale e spesso per profilo off-target, per cui i risultati ottenuti per l'uno non costituiscono prove per l'altro; e l'esistenza di dati di sperimentazione nell'uomo per un analogo approvato non dice nulla su un parente di grado ricerca non studiato. Si confrontino i frammenti; si veda perché esistono le modifiche dell'IGF.

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