Wat is CJC-1295 (No DAC / Mod GRF 1-29)? Structuur, mechanisme en onderzoek

CJC-1295 zonder DAC heet nauwkeuriger Modified GRF 1-29: een synthetisch GHRH-analoog van 29 residuen dat de receptorbindende kern van groeihormoon-releasing hormoon behoudt, maar vier residuen substitueert — op de posities 2, 8, 15 en 27 — om de drie chemische routes te blokkeren waarlangs het natieve fragment uiteenvalt. De naam is eerder marktjargon dan chemie. Het oorspronkelijke CJC-1295 dat in de literatuur werd beschreven, was de albuminebindende versie met drug affinity complex; het peptide dat als CJC-1295 no DAC wordt verkocht, is het viervoudig gesubstitueerde GRF 1-29-skelet zonder die conjugatie, en het gedraagt zich volkomen anders.

Deze pagina zet uiteen wat elk van de vier substituties doet, hoe het peptide op de GHRH-receptor inwerkt, waarom laboratoria voor de kortwerkende versie kiezen en hoe het materiaal wordt gehanteerd en geverifieerd.

Oorsprong en structuur: vier substituties, drie problemen

Natief GHRH (1–29)-amide — het peptide dat als sermorelin wordt verkocht — heeft drie goed gedocumenteerde zwakke punten, en Modified GRF 1-29 pakt elk daarvan aan op een specifieke positie.

Positie 2: alanine naar D-alanine. Dipeptidylpeptidase-4 knipt na het residu op positie 2, waardoor de eerste twee aminozuren verdwijnen en de activiteit verloren gaat, omdat juist het N-terminale gebied de transmembraankern van de receptor aangrijpt. Door het natuurlijke L-alanine te vervangen door zijn D-enantiomeer blijft de zijketen ongewijzigd, maar wordt de stereochemie die het protease nodig heeft omgekeerd. Deze ene verandering is verantwoordelijk voor het grootste deel van de stabiliteitswinst.

Positie 8: asparagine naar glutamine. Asparagineresiduen, vooral wanneer ze gevolgd worden door kleine residuen, ondergaan spontane deamidering via een cyclisch succinimide-intermediair, waardoor de sequentie tijdens opslag wordt omgezet in aspartaat- en isoaspartaatvormen. Glutamine heeft een extra methyleengroep in de zijketen en kan dat intermediair niet gemakkelijk vormen, waardoor deze afbraakroute volledig verdwijnt.

Positie 15: glycine naar alanine. Glycine geeft het skelet een ongewone conformationele vrijheid. Vervanging door alanine beperkt de lokale geometrie, en in structuur-activiteitsonderzoek is gerapporteerd dat deze substitutie de potentie verhoogt.

Positie 27: methionine naar leucine. Methionine oxideert bij blootstelling aan lucht tot het sulfoxide, wat de +16 Da-satelliet oplevert die bekend is van certificaten voor sermorelin. Leucine is sterisch nauw vergelijkbaar en bevat geen oxideerbare zwavel. Daarom bevat de molecuulformule van Modified GRF 1-29 helemaal geen zwavel, in tegenstelling tot die van sermorelin.

Samen maken de vier veranderingen van een fragiel onderzoekspeptide een chemisch robuust peptide, met behoud van de geamideerde C-terminus en het receptorbindende karakter van de oudersequentie.

Hoe het vermoedelijk werkt

Het mechanisme is agonisme op de GHRH-receptor. Binding aan de receptor op somatotrofe cellen van de hypofyse activeert Gs, verhoogt cyclisch AMP en activeert proteïnekinase A, wat de transcriptie van het groeihormoongen en de afgifte van opgeslagen hormoon verhoogt. De somatostatinetonus en de IGF-1-terugkoppeling blijven intact, zodat de respons binnen de fysiologische regulatie blijft in plaats van die te overstijgen.

Wat deze versie onderscheidt van CJC-1295 met DAC, is de blootstellingsduur en niet het mechanisme. Zonder de maleïmidelinker die het peptide covalent aan serumalbumine verankert, verloopt de klaring snel en is de halfwaardetijd kort — gerapporteerd in de orde van een half uur in plaats van dagen. In onderzoekstermen is dit een eigenschap en geen tekortkoming. Een kort blootstellingsvenster levert een afgebakende puls van receptoractivatie op, en dat is precies wat nodig is om pulsatiele GHRH-signalering, receptorherstel en het natuurlijke ritme van de somatotrope as te bestuderen. Continue bezetting, zoals de DAC-versie die biedt, beantwoordt een andere vraag en brengt de mogelijkheid van receptordesensitisatie met zich mee.

Wat onderzoek heeft bestudeerd

Structuur-activiteitsrelaties

Modified GRF 1-29 is een standaardvergelijkingsstof in werk dat GHRH-receptoragonisten karakteriseert, naast natief GRF 1-29, sermorelin en langere analogen. Zijn waarde in die rol komt voort uit het feit dat het chemisch stabiel genoeg is om reproduceerbare resultaten te geven zonder de verstorende factor van langdurige blootstelling te introduceren.

Pulsatiele signalering en receptorfarmacologie

Cel- en dierstudies naar de accumulatie van cyclisch AMP, de responsiviteit van somatotrofe cellen en secretiepatronen gebruiken het kortwerkende analoog specifiek om afzonderlijke receptoractivatiegebeurtenissen te isoleren. Vergelijkingen met de langwerkende versie worden behandeld in CJC-1295 vs CJC-1295 met DAC, en met het ongemodificeerde fragment in CJC-1295 vs sermorelin.

Combinatieopzetten

De meest gebruikte experimentele combinatie plaatst een GHRH-receptoragonist naast een agonist van de groeihormoonsecretagogereceptor, zoals ipamorelin. De twee receptoren bevinden zich op dezelfde cel en signaleren via verschillende second messengers — respectievelijk cyclisch AMP en fosfolipase C — en hun combinatie is in sommige modellen als meer dan additief gerapporteerd. Voor deze opzet bestaat voorgemengd onderzoeksmateriaal als CJC-1295 met ipamorelin.

Al dit werk is preklinisch en in vitro. Modified GRF 1-29 heeft nergens een goedgekeurde toepassing, en er bestaat geen gecontroleerd klinisch onderzoek bij mensen naar dit peptide.

Vormen en groottes die wij leveren

CJC-1295 (No DAC) is op voorraad als gevriesdroogd poeder in verzegelde flacons van 2 mg (€45), 5 mg (€80) en 10 mg (€130). Bij 3.367,93 g/mol bevat een flacon van 5 mg ongeveer 1,48 micromol — vrijwel dezelfde molaire inhoud als een sermorelinflacon van 5 mg, wat het handig maakt om de twee rechtstreeks op molaire basis te vergelijken. De familie valt onder de GHRH-analogen. De albuminebindende versie is afzonderlijk verkrijgbaar als CJC-1295 met DAC.

Reconstitutie en opslag in een laboratoriumcontext

De berekening: een flacon van 5 mg, gereconstitueerd met 2 mL bacteriostatisch water, geeft 2,5 mg/mL, oftewel 2.500 mcg/mL; 0,1 mL (10 eenheden op een U-100-spuit) bevat 250 mcg. In molaire termen is die stockoplossing ongeveer 742 micromolair, zodat een assay bij 10 nanomolair een verdunning van ongeveer 74.000 keer vereist, uitgevoerd in stappen.

Dit peptide is bij opslag vergevingsgezinder dan de meeste, en de reden daarvoor is chemisch en niet procedureel: zonder methionine en zonder deamideringsgevoelig asparagine op positie 8 zijn twee van de drie gangbare afbraakroutes weggeëngineerd. Dat maakt het niet onverwoestbaar — gevriesdroogde flacons gaan nog steeds naar −20 °C, beschermd tegen licht en vocht, en gereconstitueerde oplossing wordt nog steeds in aliquots verdeeld en koud bewaard — maar het betekent wel minder afbraakproducten op een certificaat na opslag. Algemene richtlijnen staan in de gids voor peptideopslag.

Zuiverheid, COA en hoe u er een leest

Elk lot wordt met reversed-phase HPLC gezuiverd tot ten minste 99%, met massabevestiging en een per lot gekoppeld certificaat. Drie controles zijn specifiek voor dit peptide. Ten eerste moet de massa overeenkomen met 3.367,93 g/mol; ongemodificeerd GHRH (1–29)-amide is 3.357,93 g/mol, een verschil van 10 Da dat Modified GRF 1-29 onderscheidt van gewoon sermorelin. Omdat de twee op de markt soms door elkaar worden gehaald, is dit de nuttigste identiteitscontrole die beschikbaar is. Ten tweede: controleer dat er geen zwavel in de molecuulformule wordt vermeld — de aanwezigheid van methionine zou op de ongemodificeerde sequentie wijzen. Ten derde: houd er rekening mee dat massaspectrometrie geen onderscheid kan maken tussen D-alanine en L-alanine op positie 2, zodat de stereochemie berust op syntheseregistraties en leveranciersdocumentatie en niet op het certificaat zelf; chirale analyse is een afzonderlijke test. Onze gids voor het lezen van een COA legt uit wat elk onderdeel van een certificaat wel en niet kan aantonen.

Regelgevende status

Noch Modified GRF 1-29, noch enig product dat als CJC-1295 op de markt wordt gebracht, heeft een handelsvergunning als geneesmiddel in de Verenigde Staten of elders, en geen van beide is een ingrediënt voor voedingssupplementen.

Verwante peptiden en verder lezen

Sermorelin is het ongemodificeerde ouderfragment, tesamorelin het geacyleerde analoog over de volle lengte en CJC-1295 met DAC de langwerkende, aan albumine gebonden versie — vier antwoorden op hetzelfde stabiliteitsprobleem bij dezelfde receptor. Aan de kant van de secretagogen werken ipamorelin, GHRP-2 en GHRP-6 in plaats daarvan op de ghrelinereceptor, en het hele landschap wordt in kaart gebracht in het overzicht van GH-secretagogen.