CJC-1295, Ipamorelin, Sermorelin: přehled sekretagogů růstového hormonu

Každý peptid v této kategorii působí na uvolňování růstového hormonu, činí tak však prostřednictvím dvou zcela odlišných receptorů: analogy GHRH působí na receptor GHRH na somatotrofech a GHRP působí na receptor ghrelinu GHS-R1a. Roztřídíte-li katalog podle tohoto rozdělení — nikoli podle marketingových kategorií — stane se celý přehled srozumitelným zhruba za dvě minuty.

Dvě rodiny

Vše napoví už samotné molekulové hmotnosti: analogy GHRH se pohybují v rozmezí 3.3–5.1 kDa, protože jde o fragmenty hormonu ze 44 zbytků, zatímco GHRP mají méně než 900 Da, protože jde o krátké syntetické sekvence s nepřirozenými zbytky, které nejsou příbuzné vlastní struktuře ghrelinu, přestože působí na jeho receptor.

Jak každá rodina působí na osu

Agonismus receptoru GHRH ovlivňuje amplitudu přirozeného pulzu: zvyšuje výdej somatotrofů, nedokáže však překonat somatostatinovou brzdu, která určuje, kdy k uvolnění dojde. Analog GHRH proto působí v rámci stávající pulzní architektury, nikoli místo ní.

Agonismus GHS-R1a působí jinak. Aktivace receptoru ghrelinu jednak přímo stimuluje uvolňování ze somatotrofů, jednak tlumí somatostatinový tonus, a proto se o GHRP říká, že ovlivňují frekvenci i velikost pulzů. Tato mechanistická nepřekrývavost je celým publikovaným základem pro společné studium obou rodin: práce sahající až ke klasické literatuře o sekretagozích uváděly větší uvolnění růstového hormonu po kombinaci analogu GHRH a GHRP než po kterékoli z látek samotné.

GHRP od sebe odlišuje selektivita

Všichni čtyři agonisté receptoru ghrelinu v katalogu působí na stejný receptor; liší se tím, co dalšího dělají.

• Ipamorelin je ten selektivní. Uvádí se, že stimuluje uvolňování růstového hormonu s minimálním vlivem na kortizol a prolaktin, a proto se objevuje ve většině kombinovaných výzkumných designů, kde záleží na čistém výsledku.
• GHRP-2 je na receptoru účinnější, ale uvádí se u něj výraznější vedlejší endokrinní aktivita.
• GHRP-6 je pozoruhodný výraznou signalizací související s chutí k jídlu, v souladu s orexigenní rolí ghrelinu — užitečné, pokud je to předmětem výzkumné otázky, zkreslující, pokud ne.
• Hexarelin je z celé skupiny nejúčinnější a navíc se váže na CD36, díky čemuž má kardiovaskulární výzkumnou literaturu, kterou ostatní postrádají. Je také nejvíce spojován s desenzitizací receptoru při opakované expozici.

Kompromis v selektivitě je podrobně rozebrán v článku ipamorelin vs GHRP-2.

Poločas je druhou osou

Doba působení na receptor se v tomto katalogu liší zhruba o tři řády a jde o záměrný design, nikoli náhodu. Nativní GHRH je odstraněn během několika minut, protože dipeptidylpeptidáza-4 štěpí jeho N-konec; sermorelin jako nemodifikovaný fragment tuto zranitelnost dědí. Čtyři substituce v páteři CJC-1295 toto štěpení blokují a prodlužují cirkulaci do řádu hodin. Konjugát s DAC jde ještě dále tím, že peptid ukotví k sérovému albuminu a krátkodobý signál přemění na trvalý, měřený ve dnech. Tesamorelin volí třetí přístup a využívá N-koncovou acylovou skupinu na celé sekvenci ze 44 zbytků.

Pro výzkum z toho plyne, že tyto molekuly odpovídají na odlišné otázky. Krátkodobě působící analog zkoumá akutní pulzní odpověď; dlouhodobě působící konjugát zkoumá trvalou obsazenost receptoru, což je odlišná fyziologická situace, nikoli jen pohodlnější verze téže. GHRP, všechny malé a rychle odstraňované, stojí pevně na akutním konci bez ohledu na to, který z nich zvolíte.

Problém s názvem CJC-1295

Jde o nejvytrvalejší zmatek v této kategorii a stojí za to jej jasně pojmenovat. Název CJC-1295 byl původně použit pro analog GHRH(1-29) nesoucí komplex s afinitou k léčivu (drug affinity complex) — maleimidopropionylový linker, který v cirkulaci vytváří kovalentní vazbu s albuminem a výrazně prodlužuje poločas. V běžném úzu výzkumných dodávek dnes „CJC-1295“ bez dalšího upřesnění obvykle znamená tetra-substituovaný analog GHRH(1-29) bez tohoto linkeru, označovaný také jako Mod GRF (1-29).

Jde o dvě odlišné molekuly s odlišnou farmakokinetikou: 3,367.93 Da bez DAC a 3,647.28 Da s ním, tedy rozdíl 279 Da, který je v hmotnostním spektru snadno viditelný. Čtyři substituce společné oběma — na pozicích 2, 8, 15 a 27 — mají odolávat štěpení dipeptidylpeptidázou a omezit chemickou degradaci páteře. Přímé srovnání najdete v článku CJC-1295 vs CJC-1295 s DAC.

Regulační status se v rámci rodiny výrazně liší

Tyto peptidy nejsou ve stejném právním postavení, což překvapuje ty, kdo kategorii považují za jednotnou. Sermorelin byl schválen jako léčivo a později stažen z trhu z obchodních, nikoli bezpečnostních důvodů. Tesamorelin je schválený léčivý přípravek na lékařský předpis pro konkrétní indikaci a v našem katalogu je uveden pouze jako referenční položka pro přípravky na předpis. CJC-1295 v kterékoli formě, ipamorelin a GHRP nebyly nikdy nikde schváleny a po přezkumu hromadných látek ze strany FDA některé z nich nejsou ve Spojených státech způsobilé pro lékárenskou přípravu. Materiál výzkumné kvality z celé rodiny se dodává výhradně pro laboratorní použití.

Volba referenčních standardů

Týká-li se výzkumná otázka farmakologie receptoru GHRH, volí se mezi nativním fragmentem (sermorelin, nejblíže endogennímu), analogem odolným vůči proteázám (CJC-1295 bez DAC, s delší životností bez konjugace s albuminem) a dlouhodobě působícím konjugátem (CJC-1295 s DAC). Týká-li se farmakologie receptoru ghrelinu, jde v podstatě o volbu selektivity, přičemž ipamorelin je čistou sondou a ostatní jsou záměrně méně selektivními nástroji.

Pro kombinované designy existují společné formulace s pevným poměrem — CJC-1295 (bez DAC) + ipamorelin je nejpoužívanější dvojicí — se stejným kompromisem mezi směsí a samostatnými lahvičkami, jaký platí všude: směs fixuje poměr, samostatné lahvičky zachovávají možnost měnit jedno rameno. Rodina je v katalogu zařazena v kategorii GHRP a sekretagogy.

Jedna početní poznámka pro každého, kdo srovnává napříč rodinami: 5 mg ipamorelinu odpovídá přibližně 7.02 µmol, zatímco 5 mg tesamorelinu přibližně 0.97 µmol — sedminásobný molární rozdíl při stejné deklarované hmotnosti. Vždy v molárních jednotkách.