CJC-1295, Ipamorelin, Sermorelin: el panorama de los secretagogos de GH explicado

Todos los péptidos de esta categoría actúan sobre la liberación de hormona del crecimiento, pero lo hacen a través de dos receptores completamente distintos: los análogos de GHRH actúan sobre el receptor de GHRH de los somatotropos, y los GHRP actúan sobre el receptor de grelina GHS-R1a. Ordenar el catálogo según esa división —y no según categorías comerciales— hace comprensible todo el panorama en unos dos minutos.

Las dos familias

Los pesos moleculares lo dicen todo: los análogos de GHRH se agrupan entre 3.3 y 5.1 kDa porque son fragmentos de una hormona de 44 residuos, mientras que los GHRP quedan por debajo de 900 Da porque son secuencias sintéticas cortas con residuos no naturales, sin relación con la estructura de la propia grelina pese a actuar sobre su receptor.

Qué hace cada familia sobre el eje

El agonismo del receptor de GHRH actúa sobre la amplitud del pulso natural: impulsa la secreción de los somatotropos, pero no puede anular el freno de la somatostatina que determina cuándo se produce la liberación. Por tanto, un análogo de GHRH actúa dentro de la arquitectura pulsátil existente en lugar de sustituirla.

El agonismo de GHS-R1a hace algo distinto. La activación del receptor de grelina estimula directamente la liberación de los somatotropos y, además, atenúa el tono somatostatinérgico, razón por la que se describe que los GHRP afectan tanto a la frecuencia como a la magnitud de los pulsos. Esa falta de solapamiento mecanístico es todo el fundamento publicado para estudiar juntas ambas familias: trabajos que se remontan a la literatura clásica sobre secretagogos describieron una mayor liberación de hormona del crecimiento con la combinación de un análogo de GHRH y un GHRP que con cualquiera de ellos por separado.

La selectividad es lo que distingue a los GHRP

Los cuatro agonistas del receptor de grelina del catálogo actúan sobre el mismo receptor; difieren en qué más hacen.

• Ipamorelin es el selectivo. Se ha descrito que estimula la liberación de hormona del crecimiento con un efecto mínimo sobre el cortisol y la prolactina, razón por la que aparece en la mayoría de los diseños de investigación combinados en los que importa una lectura limpia.
• GHRP-2 es más potente sobre el receptor, pero se ha descrito que produce más actividad endocrina colateral.
• GHRP-6 destaca por una marcada señalización relacionada con el apetito, coherente con el papel orexígeno de la grelina: útil si esa es la pregunta de investigación, un factor de confusión si no lo es.
• Hexarelin es el más potente del grupo y además se une a CD36, lo que le da una literatura de investigación cardiovascular de la que carecen los demás. También es el más asociado a la desensibilización del receptor con la exposición repetida.

El compromiso de selectividad se desarrolla en ipamorelin frente a GHRP-2.

La semivida es el otro eje

La duración de la activación del receptor varía unos tres órdenes de magnitud en este catálogo, y es fruto del diseño, no del azar. La GHRH nativa se elimina en minutos porque la dipeptidil peptidasa-4 escinde su extremo N-terminal; sermorelin, al ser el fragmento sin modificar, hereda esa vulnerabilidad. Las cuatro sustituciones del esqueleto de CJC-1295 bloquean esa escisión y prolongan la circulación al intervalo de horas. El conjugado con DAC va aún más lejos al anclar el péptido a la albúmina sérica, convirtiendo una señal de corta duración en una sostenida que se mide en días. Tesamorelin sigue un tercer enfoque, con un grupo acilo N-terminal sobre la secuencia completa de 44 residuos.

La consecuencia para la investigación es que estas moléculas responden a preguntas distintas. Un análogo de acción corta explora una respuesta aguda y pulsátil; un conjugado de acción prolongada explora la ocupación sostenida del receptor, que es una situación fisiológica distinta y no simplemente una versión más cómoda de la misma. Los GHRP, todos pequeños y de eliminación rápida, se sitúan claramente en el extremo agudo, sea cual sea el elegido.

El problema del nombre CJC-1295

Es la confusión más persistente de la categoría y conviene exponerla con claridad. El nombre CJC-1295 se aplicó originalmente a un análogo de GHRH(1-29) con un complejo de afinidad por fármaco: un conector maleimidopropionilo que forma un enlace covalente con la albúmina en la circulación y prolonga drásticamente la semivida. En el uso habitual del suministro para investigación, "CJC-1295" sin más precisión designa hoy normalmente el análogo tetrasustituido de GHRH(1-29) sin ese conector, también llamado Mod GRF (1-29).

Son dos moléculas distintas con farmacocinéticas distintas: 3,367.93 Da sin DAC y 3,647.28 Da con él, una diferencia de 279 Da que se aprecia sin dificultad en un espectro de masas. Las cuatro sustituciones que comparten —en las posiciones 2, 8, 15 y 27— existen para resistir la escisión por dipeptidil peptidasas y reducir la degradación química del esqueleto. La comparación directa figura en CJC-1295 vs CJC-1295 con DAC.

La situación reglamentaria difiere mucho dentro de la familia

Estos péptidos no están en la misma situación legal, algo que sorprende a quienes tratan la categoría como uniforme. Sermorelin se aprobó como medicamento y más tarde se retiró del mercado por razones comerciales, no de seguridad. Tesamorelin es un medicamento de prescripción aprobado para una indicación concreta y figura en nuestro catálogo solo como ficha de referencia de prescripción. CJC-1295 en cualquiera de sus formas, ipamorelin y los GHRP nunca se han aprobado en ningún lugar, y tras la revisión de sustancias a granel de la FDA varios de ellos no son aptos para la formulación magistral en farmacias de Estados Unidos. El material de grado de investigación de toda la familia se suministra exclusivamente para uso de laboratorio.

Elección de estándares de referencia

Si la pregunta de investigación se refiere a la farmacología del receptor de GHRH, la elección está entre un fragmento nativo (sermorelin, el más próximo al endógeno), un análogo resistente a las proteasas (CJC-1295 sin DAC, de vida más larga sin conjugación a la albúmina) y un conjugado de acción prolongada (CJC-1295 con DAC). Si se refiere a la farmacología del receptor de grelina, la elección gira esencialmente en torno a la selectividad, con ipamorelin como sonda limpia y los demás como herramientas deliberadamente menos selectivas.

Existen coformulaciones de proporción fija para los diseños combinados —CJC-1295 (sin DAC) + ipamorelin es la pareja más utilizada—, con el mismo compromiso entre mezcla y viales separados que se aplica en todos los casos: una mezcla fija la proporción; los viales separados conservan la posibilidad de variar un brazo. La familia figura en el catálogo en GHRP y secretagogos.

Una nota de cálculo para quien compare entre familias: 5 mg de ipamorelin son unos 7.02 µmol, mientras que 5 mg de tesamorelin son unos 0.97 µmol, una diferencia molar de siete veces para la misma masa en la etiqueta. Siempre en términos molares.