CJC-1295, Ipamorelin, Sermorelin: il panorama dei secretagoghi del GH spiegato

Ogni peptide di questa categoria agisce sul rilascio dell'ormone della crescita, ma lo fa attraverso due recettori completamente distinti: gli analoghi del GHRH agiscono sul recettore del GHRH delle cellule somatotrope, mentre i GHRP agiscono sul recettore della grelina GHS-R1a. Ordinare il catalogo secondo questa divisione, anziché per categoria commerciale, rende l'intero panorama leggibile in circa due minuti.

Le due famiglie

Già i pesi molecolari raccontano la storia: gli analoghi del GHRH si concentrano tra 3.3 e 5.1 kDa perché sono frammenti di un ormone di 44 residui, mentre i GHRP restano sotto i 900 Da perché sono brevi sequenze sintetiche con residui non naturali, strutturalmente estranee alla grelina pur agendo sul suo recettore.

Che cosa fa ciascuna famiglia sull'asse

L'agonismo del recettore del GHRH agisce sull'ampiezza del picco naturale: stimola la produzione delle cellule somatotrope ma non può scavalcare il freno della somatostatina che determina quando avviene il rilascio. Un analogo del GHRH opera quindi all'interno dell'architettura pulsatile esistente anziché sostituirla.

L'agonismo del GHS-R1a fa qualcosa di diverso. L'attivazione del recettore della grelina stimola direttamente il rilascio da parte delle cellule somatotrope e al tempo stesso attenua il tono somatostatinico, motivo per cui i GHRP sono descritti come capaci di influire sia sulla frequenza sia sull'entità dei picchi. Questa assenza di sovrapposizione meccanicistica è l'intera base pubblicata per lo studio congiunto delle due famiglie: studi che risalgono alla letteratura classica sui secretagoghi hanno riportato un rilascio di ormone della crescita maggiore con la combinazione di un analogo del GHRH e di un GHRP rispetto a ciascuno dei due da solo.

È la selettività a distinguere i GHRP

Tutti e quattro gli agonisti del recettore della grelina del catalogo colpiscono lo stesso recettore; si differenziano per ciò che fanno in aggiunta.

• Ipamorelin è quello selettivo. Secondo quanto riportato, stimola il rilascio dell'ormone della crescita con un effetto minimo su cortisolo e prolattina, ed è per questo che compare nella maggior parte dei disegni di ricerca di combinazione in cui conta una lettura pulita.
• GHRP-2 è più potente sul recettore, ma secondo quanto riportato produce una maggiore attività endocrina collaterale.
• GHRP-6 si distingue per una marcata segnalazione legata all'appetito, coerente con il ruolo oressigeno della grelina: utile se è quella la domanda di ricerca, un fattore confondente in caso contrario.
• Hexarelin è il più potente del gruppo e lega anche CD36, il che gli conferisce una letteratura di ricerca cardiovascolare che gli altri non hanno. È anche quello più associato alla desensibilizzazione del recettore in caso di esposizione ripetuta.

Il compromesso sulla selettività è sviluppato in ipamorelin vs GHRP-2.

L'emivita è l'altro asse

La durata dell'attivazione recettoriale varia di circa tre ordini di grandezza all'interno di questo catalogo, ed è progettata anziché casuale. Il GHRH nativo viene eliminato in pochi minuti perché la dipeptidil peptidasi-4 ne scinde l'estremità N-terminale; sermorelin, essendo il frammento non modificato, eredita questa vulnerabilità. Le quattro sostituzioni nello scheletro di CJC-1295 bloccano tale scissione ed estendono la circolazione nell'ordine delle ore. Il coniugato DAC va ancora oltre, ancorando il peptide all'albumina sierica e trasformando un segnale di breve durata in uno prolungato, misurato in giorni. Tesamorelin segue un terzo approccio, con un gruppo acilico N-terminale sull'intera sequenza di 44 residui.

La conseguenza per la ricerca è che queste molecole rispondono a domande diverse. Un analogo a breve durata d'azione indaga una risposta acuta e pulsatile; un coniugato a lunga durata d'azione indaga l'occupazione recettoriale prolungata, che è una situazione fisiologica diversa e non semplicemente una versione più comoda della stessa. I GHRP, tutti piccoli e rapidamente eliminati, si collocano saldamente sul versante acuto, qualunque sia quello scelto.

Il problema del nome CJC-1295

È la confusione più persistente della categoria e vale la pena esporla chiaramente. Il nome CJC-1295 fu applicato originariamente a un analogo del GHRH(1-29) dotato di un complesso di affinità per il farmaco (drug affinity complex): un linker maleimidopropionilico che forma un legame covalente con l'albumina in circolo, prolungando drasticamente l'emivita. Nell'uso comune della fornitura per la ricerca, "CJC-1295" senza ulteriori specificazioni indica oggi di solito l'analogo tetrasostituito del GHRH(1-29) privo di quel linker, chiamato anche Mod GRF (1-29).

Si tratta di due molecole diverse con farmacocinetiche diverse: 3,367.93 Da senza DAC e 3,647.28 Da con DAC, una differenza di 279 Da facilmente visibile in uno spettro di massa. Le quattro sostituzioni comuni a entrambe, nelle posizioni 2, 8, 15 e 27, servono a resistere alla scissione da parte della dipeptidil peptidasi e a ridurre la degradazione chimica dello scheletro. Il confronto diretto è in CJC-1295 vs CJC-1295 con DAC.

Lo stato regolatorio varia nettamente all'interno della famiglia

Questi peptidi non si trovano nella stessa posizione giuridica, il che sorprende chi considera la categoria uniforme. Sermorelin è stato approvato come medicinale e in seguito ritirato dal mercato per ragioni commerciali e non di sicurezza. Tesamorelin è un medicinale soggetto a prescrizione approvato per un'indicazione specifica e compare nel nostro catalogo solo come scheda di riferimento su prescrizione. CJC-1295 in entrambe le forme, ipamorelin e i GHRP non sono mai stati approvati in nessun Paese e, a seguito della revisione della FDA sulle sostanze sfuse, diversi di essi non sono ammessi alla preparazione galenica in farmacia negli Stati Uniti. Il materiale di grado ricerca dell'intera famiglia è fornito esclusivamente per uso di laboratorio.

Scegliere gli standard di riferimento

Se la domanda di ricerca riguarda la farmacologia del recettore del GHRH, la scelta è tra un frammento nativo (sermorelin, il più vicino all'endogeno), un analogo resistente alle proteasi (CJC-1295 senza DAC, di più lunga durata senza coniugazione all'albumina) e un coniugato a lunga durata d'azione (CJC-1295 con DAC). Se riguarda la farmacologia del recettore della grelina, la scelta verte essenzialmente sulla selettività, con ipamorelin come sonda pulita e gli altri come strumenti deliberatamente meno selettivi.

Esistono co-formulazioni a rapporto fisso per i disegni di combinazione (CJC-1295 (senza DAC) + ipamorelin è l'abbinamento più utilizzato) con lo stesso compromesso tra miscela e flaconcini separati valido ovunque: una miscela fissa il rapporto, i flaconcini separati preservano la possibilità di variare un braccio. La famiglia è catalogata in GHRP e secretagoghi.

Una nota aritmetica per chi confronta famiglie diverse: 5 mg di ipamorelin corrispondono a circa 7.02 µmol, mentre 5 mg di tesamorelin corrispondono a circa 0.97 µmol, una differenza molare di sette volte a parità di massa in etichetta. Sempre in termini molari.