CJC-1295, Ipamorelin, Sermorelin: o panorama dos secretagogos de GH explicado

Todos os péptidos desta categoria atuam sobre a libertação de hormona de crescimento, mas fazem-no através de dois recetores totalmente distintos: os análogos da GHRH atuam no recetor da GHRH dos somatotrofos, e os GHRP atuam no recetor da grelina, o GHS-R1a. Organizar o catálogo segundo essa divisão — e não por categoria comercial — torna todo o panorama legível em cerca de dois minutos.

As duas famílias

Os pesos moleculares, por si só, contam a história: os análogos da GHRH agrupam-se entre 3,3 e 5,1 kDa porque são fragmentos de uma hormona de 44 resíduos, enquanto os GHRP ficam abaixo de 900 Da porque são sequências sintéticas curtas com resíduos não naturais, sem relação com a estrutura da própria grelina apesar de atuarem no recetor da grelina.

O que cada família faz ao eixo

O agonismo do recetor da GHRH atua sobre a amplitude do pulso natural: estimula a produção dos somatotrofos, mas não consegue sobrepor-se ao travão da somatostatina, que determina quando ocorre a libertação. Um análogo da GHRH funciona, portanto, dentro da arquitetura pulsátil existente, em vez de a substituir.

O agonismo do GHS-R1a faz algo diferente. A ativação do recetor da grelina estimula diretamente a libertação pelos somatotrofos e atenua o tónus da somatostatina, razão pela qual os GHRP são descritos como afetando a frequência dos pulsos, além da sua magnitude. Essa não sobreposição mecanística é toda a base publicada para estudar as duas famílias em conjunto: trabalhos que remontam à literatura clássica sobre secretagogos reportaram uma libertação de hormona de crescimento maior com a combinação de um análogo da GHRH e um GHRP do que com qualquer um deles isoladamente.

A seletividade é o que distingue os GHRP

Os quatro agonistas do recetor da grelina do catálogo atuam no mesmo recetor; diferem no que mais fazem.

• O ipamorelin é o seletivo. É descrito como estimulando a libertação de hormona de crescimento com efeito mínimo sobre o cortisol e a prolactina, razão pela qual surge na maioria dos desenhos de investigação de combinação em que uma leitura limpa é importante.
• O GHRP-2 é mais potente no recetor, mas é descrito como produzindo mais atividade endócrina colateral.
• O GHRP-6 destaca-se por uma sinalização pronunciada relacionada com o apetite, coerente com o papel orexigénico da grelina — útil se essa for a questão de investigação, fator de confusão se não for.
• O hexarelin é o mais potente do grupo e liga-se também ao CD36, o que lhe confere uma literatura de investigação cardiovascular que os outros não têm. É também o mais associado à dessensibilização do recetor com a exposição repetida.

O compromisso de seletividade é analisado em ipamorelin vs GHRP-2.

A semivida é o outro eixo

A duração da ativação do recetor varia em cerca de três ordens de grandeza neste catálogo, e resulta de engenharia e não do acaso. A GHRH nativa é depurada em minutos porque a dipeptidil peptidase-4 cliva o seu terminal N; o sermorelin, sendo o fragmento não modificado, herda essa vulnerabilidade. As quatro substituições no esqueleto do CJC-1295 bloqueiam essa clivagem e prolongam a circulação para a gama das horas. O conjugado DAC vai ainda mais longe, ao prender o péptido à albumina sérica, convertendo um sinal de curta duração num sinal sustentado medido em dias. O tesamorelin segue uma terceira abordagem, utilizando um grupo acilo N-terminal na sequência completa de 44 resíduos.

A consequência para a investigação é que estas moléculas respondem a perguntas diferentes. Um análogo de ação curta sonda uma resposta aguda e pulsátil; um conjugado de ação prolongada sonda a ocupação sustentada do recetor, que é uma situação fisiológica diferente e não simplesmente uma versão mais conveniente da mesma. Os GHRP, todos pequenos e rapidamente depurados, situam-se claramente no extremo agudo, seja qual for o escolhido.

O problema do nome CJC-1295

Esta é a confusão mais persistente da categoria e vale a pena expô-la com clareza. O nome CJC-1295 foi originalmente atribuído a um análogo da GHRH(1-29) portador de um complexo de afinidade para fármacos (drug affinity complex) — um ligante maleimidopropionilo que forma uma ligação covalente com a albumina em circulação, prolongando drasticamente a semivida. No uso corrente do fornecimento para investigação, "CJC-1295" sem qualificação designa hoje geralmente o análogo tetrassubstituído da GHRH(1-29) sem esse ligante, também chamado Mod GRF (1-29).

São duas moléculas diferentes com farmacocinéticas diferentes: 3367,93 Da sem DAC e 3647,28 Da com DAC, uma diferença de 279 Da trivialmente visível num espetro de massa. As quatro substituições comuns a ambas — nas posições 2, 8, 15 e 27 — existem para resistir à clivagem pela dipeptidil peptidase e reduzir a degradação química do esqueleto. A comparação direta encontra-se em CJC-1295 vs CJC-1295 com DAC.

O estatuto regulamentar difere acentuadamente na família

Estes péptidos não estão na mesma situação legal entre si, o que surpreende quem trata a categoria como uniforme. O sermorelin foi aprovado como medicamento e mais tarde retirado do mercado por razões comerciais e não de segurança. O tesamorelin é um medicamento sujeito a receita médica aprovado numa indicação específica e surge no nosso catálogo apenas como referência de medicamento sujeito a receita. O CJC-1295 em qualquer das formas, o ipamorelin e os GHRP nunca foram aprovados em lado nenhum e, na sequência da revisão de substâncias a granel pela FDA, vários deles não são elegíveis para manipulação farmacêutica nos Estados Unidos. O material de grau de investigação de toda a família é fornecido exclusivamente para uso laboratorial.

Escolher padrões de referência

Se a questão de investigação disser respeito à farmacologia do recetor da GHRH, a escolha é entre um fragmento nativo (sermorelin, o mais próximo do endógeno), um análogo resistente às proteases (CJC-1295 sem DAC, de vida mais longa sem conjugação com a albumina) e um conjugado de ação prolongada (CJC-1295 com DAC). Se disser respeito à farmacologia do recetor da grelina, a escolha é essencialmente uma questão de seletividade, com o ipamorelin como sonda limpa e os restantes como ferramentas deliberadamente menos seletivas.

Existem coformulações de razão fixa para desenhos de combinação — CJC-1295 (sem DAC) + ipamorelin é a associação mais utilizada —, com o mesmo compromisso entre mistura e frascos separados que se aplica em todos os casos: uma mistura fixa a razão, os frascos separados preservam a possibilidade de variar um dos braços. A família está catalogada em GHRP e secretagogos.

Uma nota de cálculo para quem compara entre famílias: 5 mg de ipamorelin correspondem a cerca de 7,02 µmol, enquanto 5 mg de tesamorelin correspondem a cerca de 0,97 µmol — uma diferença molar de sete vezes para a mesma massa rotulada. Sempre em termos molares.