Che cos'è Tesamorelin + Ipamorelin? Componenti, meccanismo e panoramica della ricerca

Tesamorelin + Ipamorelin è una miscela co-liofilizzata 2:1 di un analogo stabilizzato del GHRH a lunghezza intera e di un pentapeptide selettivo per il recettore della grelina. Ciò che la distingue dalle altre miscele per l'ormone della crescita è il versante GHRH: la tesamorelina è un analogo di 44 residui della sequenza completa del GHRH umano con un gruppo trans-3-esenoile N-terminale, ed è l'unica molecola sul versante GHRH di questa classe con un prodotto di riferimento soggetto a prescrizione approvato e una base di evidenze di fase 3 pubblicata, relativa alla riduzione del tessuto adiposo viscerale nella lipodistrofia associata all'HIV. Tale approvazione riguarda il medicinale soggetto a prescrizione, non il materiale di grado di ricerca, e questa distinzione attraversa tutto quanto segue.

Peptide Medix EU fornisce Tesamorelin + Ipamorelin come polvere co-liofilizzata in flaconcini da 15 mg (10 mg/5 mg) e 30 mg (20 mg/10 mg) all'interno della gamma di miscele per l'ormone della crescita.

Origine e struttura dei due componenti

La tesamorelina riproduce l'intera sequenza di 44 residui dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita umano anziché il frammento attivo di 29 residui utilizzato dalla sermorelina e dalla famiglia CJC-1295. La sua unica modifica è chimica anziché a livello di sequenza: un gruppo trans-3-esenoile legato all'N-terminale. Questo cappuccio acilico protegge il punto più vulnerabile del peptide — il legame Tyr1-Ala2 tagliato dalla dipeptidil peptidasi-4 — senza sostituire alcun residuo, per cui la molecola resta identica per sequenza al GHRH nativo lungo tutta la sua lunghezza. La nostra scheda esplicativa sulla tesamorelina tratta la chimica in modo completo, e i compromessi rispetto al frammento nativo più corto sono illustrati in tesamorelina vs sermorelina.

L'ipamorelina è un pentapeptide sintetico nato dal programma sui secretagoghi di Novo Nordisk degli anni Novanta, costruito su residui di acido amminoisobutirrico e D-2-naftilalanina. La sua proprietà distintiva pubblicata è la selettività: studi di farmacologia preclinica e sull'uomo hanno riportato rilascio di ormone della crescita senza i concomitanti aumenti di cortisolo, ACTH e prolattina caratteristici di GHRP-2, GHRP-6 ed exarelina. I dettagli sono nella nostra scheda esplicativa sull'ipamorelina.

Come si ritiene che agisca la combinazione

L'abbinamento si basa su due recettori presenti sulla stessa cellula ipofisaria che utilizzano sistemi di secondi messaggeri diversi. Il recettore del GHRH è accoppiato a Gs, per cui l'agonismo aumenta il cAMP e attiva la proteina chinasi A. Il recettore della grelina è accoppiato a Gq e attiva la fosfolipasi C, l'inositolo trifosfato e un aumento del calcio intracellulare. Studi di farmacologia sull'uomo e sugli animali che combinano un composto di classe GHRH e uno di classe GHRP hanno costantemente riportato una risposta secretoria maggiore di quella prodotta da ciascuno da solo, e i secretagoghi che agiscono su GHS-R1a sono stati inoltre descritti come in grado di attenuare il tono somatostatinico, il che consentirebbe una risposta più completa guidata dal GHRH.

Dalla formulazione specifica derivano due vincoli di disegno. In primo luogo, il rapporto in massa 2:1 non è un rapporto molare 2:1: con 5,135.86 contro 711.85 g/mol, dieci milligrammi di tesamorelina corrispondono a circa 1.95 µmol, mentre cinque milligrammi di ipamorelina corrispondono a circa 7.02 µmol, ossia circa 3.6 moli di ipamorelina per mole di tesamorelina. In secondo luogo, un prodotto co-liofilizzato fissa tale proporzione; per variarla occorrono flaconcini separati di Tesamorelin e Ipamorelin. La nostra guida su miscele di peptidi e flaconcini singoli spiega quando è adatto ciascun formato.

Che cosa ha esaminato la ricerca

Tessuto adiposo viscerale e indicazione approvata

La tesamorelina ha la base di evidenze sull'uomo più solida tra le molecole sul versante GHRH di questa classe. Studi di fase 3 in persone con lipodistrofia associata all'HIV hanno riportato riduzioni del tessuto adiposo viscerale misurate mediante TC, con associate variazioni di trigliceridi e IGF-1, e hanno portato all'approvazione del prodotto soggetto a prescrizione. Tali dati descrivono il medicinale soggetto a prescrizione somministrato sotto supervisione medica; non costituiscono evidenze sul materiale di grado di ricerca né su questa miscela.

Grasso epatico ed endpoint metabolici

Studi successivi condotti da sperimentatori hanno esaminato la frazione di grasso epatico e i relativi marcatori metabolici nella stessa popolazione, sempre con il prodotto approvato. È per questa letteratura che la tesamorelina compare in contesti di ricerca metabolica e non solo in quelli relativi all'asse della crescita.

Farmacologia combinata di GHRH e secretagoghi

Il razionale dell'abbinamento è sostenuto da una letteratura distinta e più datata in cui il GHRH veniva somministrato insieme a un secretagogo di classe GHRP nell'uomo e negli animali, con sinergia riportata a livello ipofisario. Questi studi utilizzavano generalmente GHRH nativo o sermorelina anziché tesamorelina.

Studi sulla selettività dell'ipamorelina

I confronti preclinici con GHRP-6 hanno stabilito che l'ipamorelina rilascia ormone della crescita senza la risposta associata di ACTH e cortisolo, motivo per cui è il secretagogo utilizzato nella maggior parte delle miscele attuali.

Che cosa non è stato studiato

Non esistono studi controllati pubblicati su questo prodotto co-formulato, né evidenze che stabiliscano che un rapporto in massa 2:1 sia ottimale per qualsiasi domanda di ricerca. La composizione della miscela è una convenzione di formulazione.

Forme e formati forniti

Entrambe le presentazioni sono co-liofilizzate in un unico flaconcino, per cui una sola ricostituzione fornisce una soluzione contenente entrambi i peptidi nella proporzione dichiarata. Il flaconcino da 15 mg (10 mg/5 mg) è adatto a serie più brevi; quello da 30 mg (20 mg/10 mg) è l'unità più economica quando uno studio prolungato deve svolgersi con un unico lotto. Ogni lotto è fornito con un certificato che riporta la purezza per componente ≥99% mediante HPLC. Quando la domanda di ricerca riguarda il prodotto approvato anziché il composto di ricerca, la scheda di riferimento è Tesamorelin (tipo Egrifta), un biologico soggetto a prescrizione.

Ricostituzione e conservazione in laboratorio

La miscela si ricostituisce come un unico materiale. Si usa acqua batteriostatica quando dal flaconcino si preleverà ripetutamente, acqua sterile quando un conservante interferirebbe con un saggio. Il solvente va fatto scendere lungo la parete del flaconcino e il flaconcino va ruotato, non agitato: la tesamorelina è un peptide di 44 residui e l'agitazione produce schiuma e denaturazione superficiale senza accelerare la dissoluzione.

Il calcolo va eseguito per singolo componente, perché questa miscela non è 1:1. Un flaconcino da 15 mg (10/5) portato a volume con 2 mL di diluente fornisce 7.5 mg/mL totali, che corrispondono a 5 mg/mL di tesamorelina e 2.5 mg/mL di ipamorelina; 0.1 mL — la tacca delle 10 unità su una siringa U-100 — contengono quindi 500 mcg di tesamorelina e 250 mcg di ipamorelina. Leggere il totale come se si trattasse di un singolo peptide è l'errore di calcolo più comune con le miscele. Il metodo è illustrato nella nostra guida alla ricostituzione.

I flaconcini liofilizzati si conservano a −20 °C, sigillati e al riparo da luce e umidità; la soluzione ricostituita a 2–8 °C per la finestra dello studio, con aliquotazione e congelamento per lavori più lunghi. La prassi generale è descritta in come conservare i peptidi.

Purezza, COA e come leggere il certificato di una miscela

Un certificato a due componenti deve indicare che cosa contiene il flaconcino e in quale proporzione. La purezza va riportata separatamente per ciascun peptide anziché come un unico valore combinato. La spettrometria di massa dovrebbe mostrare entrambe le masse attese — 5,135.86 g/mol e 711.85 g/mol — una verifica d'identità molto più solida di ciascuna da sola, e l'ampia differenza di massa rende i due picchi facili da risolvere. Il tracciato HPLC dovrebbe mostrare due picchi ben separati, con aree relative coerenti con una miscela in massa 2:1; un singolo picco, o un rapporto non conforme all'etichetta, è un motivo per chiedere chiarimenti sul lotto prima dell'uso.

Stato normativo

È questo il punto in cui la tesamorelina si differenzia dalla maggior parte dei peptidi di ricerca. Negli Stati Uniti esiste un prodotto soggetto a prescrizione approvato contenente tesamorelina per un'indicazione specifica, ed è un biologico soggetto a prescrizione distribuito tramite canali farmaceutici sotto supervisione medica. La miscela di grado di ricerca di questa pagina non è quel prodotto, non è equivalente a esso e non ne possiede alcuna approvazione. L'ipamorelina non dispone di autorizzazione all'immissione in commercio in alcun paese. Gli analoghi del GHRH e i secretagoghi dell'ormone della crescita sono vietati nello sport dalle norme antidoping.

Miscele correlate e letture di approfondimento

Le alternative più vicine mantengono l'ipamorelina e cambiano il partner sul versante GHRH: CJC-1295 (No DAC) + Ipamorelin utilizza un analogo di 29 residui con quattro sostituzioni in rapporto 1:1, mentre Sermorelin + Ipamorelin utilizza il frammento nativo non modificato GHRH (1-29).