Czym jest Tesamorelin + Ipamorelin? Składniki, mechanizm i przegląd badań

Tesamorelin + Ipamorelin to współliofilizowana mieszanka w proporcji 2:1, złożona ze stabilizowanego analogu GHRH o pełnej długości oraz selektywnego pentapeptydu działającego na receptor greliny. Od innych mieszanek hormonu wzrostu odróżnia ją składnik GHRH: tesamorelin to 44-resztowy analog pełnej sekwencji ludzkiego GHRH z N-końcową grupą trans-3-heksenoilową i jedyna cząsteczka po stronie GHRH w tej klasie, która ma zatwierdzony referencyjny produkt na receptę i opublikowaną bazę dowodów z badań fazy 3 — w zakresie redukcji trzewnej tkanki tłuszczowej w lipodystrofii związanej z HIV. To dopuszczenie dotyczy leku na receptę, a nie materiału klasy badawczej, i to rozróżnienie przewija się przez cały poniższy tekst.

Peptide Medix EU dostarcza Tesamorelin + Ipamorelin w postaci współliofilizowanego proszku w fiolkach 15 mg (10 mg/5 mg) i 30 mg (20 mg/10 mg) w ramach asortymentu mieszanek hormonu wzrostu.

Pochodzenie i struktura obu składników

Tesamorelin odtwarza pełną, 44-resztową sekwencję ludzkiego hormonu uwalniającego hormon wzrostu, a nie 29-resztowy aktywny fragment stosowany w sermorelinie i rodzinie CJC-1295. Jego jedyna modyfikacja ma charakter chemiczny, a nie sekwencyjny: grupa trans-3-heksenoilowa przyłączona do N-końca. Ta acylowa „czapeczka” chroni najbardziej wrażliwy punkt peptydu — wiązanie Tyr1-Ala2 rozszczepiane przez dipeptydylopeptydazę-4 — bez podstawiania jakiejkolwiek reszty, dzięki czemu cząsteczka pozostaje identyczna pod względem sekwencji z natywnym GHRH na całej długości. Nasz artykuł o tesamorelinie omawia chemię w pełni, a kompromisy względem krótszego natywnego fragmentu przedstawiono w zestawieniu tesamorelin vs sermorelin.

Ipamorelin to syntetyczny pentapeptyd z programu sekretagogów firmy Novo Nordisk z lat 90., zbudowany na resztach kwasu aminoizomasłowego i D-2-naftyloalaniny. Jego definiującą opublikowaną właściwością jest selektywność: prace z zakresu farmakologii przedklinicznej i u ludzi opisywały uwalnianie hormonu wzrostu bez jednoczesnego wzrostu kortyzolu, ACTH i prolaktyny, charakterystycznego dla GHRP-2, GHRP-6 i heksareliny. Szczegóły zawiera nasz artykuł o ipamorelinie.

Jak prawdopodobnie działa to połączenie

Połączenie opiera się na dwóch receptorach na tej samej komórce przysadki, które wykorzystują różne systemy przekaźników drugiego rzędu. Receptor GHRH jest sprzężony z Gs, więc jego agonizm podnosi poziom cAMP i aktywuje kinazę białkową A. Receptor greliny jest sprzężony z Gq, uruchamiając fosfolipazę C, trifosforan inozytolu i wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia. Badania farmakologiczne u ludzi i zwierząt łączące związek klasy GHRH ze związkiem klasy GHRP konsekwentnie opisywały silniejszą odpowiedź wydzielniczą niż każdy z nich osobno, a sekretagogi działające na GHS-R1a opisywano dodatkowo jako osłabiające napięcie somatostatynowe, co pozwalałoby na pełniejszą odpowiedź zależną od GHRH.

Z konkretnej formulacji wynikają dwa ograniczenia projektowe. Po pierwsze, proporcja masowa 2:1 nie jest proporcją molową 2:1: przy 5,135.86 wobec 711.85 g/mol dziesięć miligramów tesamorelinu to około 1.95 µmol, a pięć miligramów ipamorelinu to około 7.02 µmol — czyli mniej więcej 3.6 mola ipamorelinu na mol tesamorelinu. Po drugie, produkt współliofilizowany ustala tę proporcję na stałe; jej zmiana wymaga osobnych fiolek Tesamorelin i Ipamorelin. Nasz przewodnik mieszanki peptydów a pojedyncze fiolki omawia, kiedy sprawdza się każdy z formatów.

Co badano dotychczas

Trzewna tkanka tłuszczowa i zatwierdzone wskazanie

Tesamorelin ma najsilniejszą bazę dowodów u ludzi spośród wszystkich cząsteczek po stronie GHRH w tej klasie. Badania fazy 3 u osób z lipodystrofią związaną z HIV opisywały redukcję trzewnej tkanki tłuszczowej mierzonej w TK, z towarzyszącymi zmianami trójglicerydów i IGF-1, i doprowadziły do zatwierdzenia produktu na receptę. Dane te opisują lek na receptę podawany pod nadzorem lekarskim; nie są dowodem dotyczącym materiału klasy badawczej ani tej mieszanki.

Tłuszcz wątrobowy i metaboliczne punkty końcowe

Późniejsze badania inicjowane przez badaczy oceniały frakcję tłuszczu w wątrobie i powiązane markery metaboliczne w tej samej populacji, ponownie z użyciem zatwierdzonego produktu. To dzięki tej literaturze tesamorelin pojawia się w kontekstach badań metabolicznych, a nie wyłącznie w badaniach osi wzrostu.

Łączna farmakologia GHRH i sekretagogów

Uzasadnienie łączenia wspiera odrębna i starsza literatura, w której GHRH podawano wraz z sekretagogiem klasy GHRP u ludzi i zwierząt, opisując synergię na poziomie przysadki. W pracach tych na ogół stosowano natywny GHRH lub sermorelin, a nie tesamorelin.

Prace nad selektywnością ipamorelinu

Przedkliniczne porównania z GHRP-6 wykazały, że ipamorelin uwalnia hormon wzrostu bez towarzyszącej odpowiedzi ACTH i kortyzolu, dlatego jest to sekretagog stosowany w większości obecnych mieszanek.

Czego nie badano

Nie opublikowano kontrolowanych badań tego współformułowanego produktu ani dowodów, że proporcja masowa 2:1 jest optymalna dla jakiegokolwiek pytania badawczego. Skład mieszanki jest konwencją formulacyjną.

Dostępne formy i wielkości

Obie postacie są współliofilizowane w jednej fiolce, więc jedna rekonstytucja daje roztwór zawierający oba peptydy w podanej proporcji. Fiolka 15 mg (10 mg/5 mg) nadaje się do krótszych serii; fiolka 30 mg (20 mg/10 mg) jest bardziej ekonomiczna tam, gdzie dłuższe badanie powinno być prowadzone na jednej partii. Każda partia jest dostarczana z certyfikatem podającym czystość każdego składnika na poziomie ≥99% w HPLC. Jeżeli pytanie badawcze dotyczy zatwierdzonego produktu, a nie związku badawczego, pozycją referencyjną jest Tesamorelin (typu Egrifta), będący lekiem biologicznym wydawanym wyłącznie na receptę.

Rekonstytucja i przechowywanie w warunkach laboratoryjnych

Mieszankę rekonstytuuje się jako jeden materiał. Wodę bakteriostatyczną stosuje się, gdy z fiolki będzie pobierany roztwór wielokrotnie, a wodę sterylną, gdy konserwant zakłócałby test. Rozpuszczalnik wprowadza się po ściance fiolki, a fiolkę obraca się ruchem kolistym, nie wstrząsa — tesamorelin jest peptydem 44-resztowym, a mieszanie gwałtowne powoduje pienienie i denaturację powierzchniową, nie przyspieszając rozpuszczania.

Obliczenia należy prowadzić dla każdego składnika osobno, ponieważ mieszanka nie jest w proporcji 1:1. Fiolka 15 mg (10/5) uzupełniona 2 mL rozcieńczalnika daje łącznie 7.5 mg/mL, co odpowiada 5 mg/mL tesamorelinu i 2.5 mg/mL ipamorelinu; 0.1 mL — znacznik 10 jednostek na strzykawce U-100 — zawiera zatem 500 mcg tesamorelinu i 250 mcg ipamorelinu. Odczytywanie wartości łącznej tak, jakby dotyczyła jednego peptydu, jest najczęstszym błędem obliczeniowym przy mieszankach. Metodę przedstawia nasz przewodnik po rekonstytucji.

Liofilizowane fiolki przechowuje się w temperaturze −20 °C, szczelnie zamknięte i chronione przed światłem i wilgocią; roztwór po rekonstytucji w temperaturze 2–8 °C w okresie trwania badania, z podziałem na porcje i zamrożeniem na potrzeby dłuższych prac. Ogólne zasady opisano w przewodniku jak przechowywać peptydy.

Czystość, COA i sposób odczytu certyfikatu mieszanki

Certyfikat dla dwóch składników musi odpowiadać na pytanie, co znajduje się w fiolce i w jakiej proporcji. Czystość powinna być podana dla każdego peptydu osobno, a nie jako jedna łączna wartość. Spektrometria mas powinna wykazać obie oczekiwane masy — 5,135.86 g/mol i 711.85 g/mol — co jest znacznie silniejszym potwierdzeniem tożsamości niż każda z nich osobno, a duża różnica mas ułatwia rozdzielenie obu pików. Zapis HPLC powinien pokazywać dwa dobrze rozdzielone piki o względnych powierzchniach zgodnych z mieszanką masową 2:1; pojedynczy pik lub proporcja niezgodna z etykietą to powód, by przed użyciem zakwestionować partię.

Status regulacyjny

W tym miejscu tesamorelin różni się od większości peptydów badawczych. W Stanach Zjednoczonych istnieje zatwierdzony produkt na receptę zawierający tesamorelin, przeznaczony do konkretnego wskazania; jest to lek biologiczny wydawany wyłącznie na receptę, dostępny przez kanały apteczne pod nadzorem lekarskim. Mieszanka klasy badawczej opisana na tej stronie nie jest tym produktem, nie jest mu równoważna i nie posiada żadnego z jego dopuszczeń. Ipamorelin nie ma pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w żadnym kraju. Analogi GHRH i sekretagogi hormonu wzrostu są zakazane w sporcie na mocy przepisów antydopingowych.

Pokrewne mieszanki i dalsza lektura

Najbliższe alternatywy zachowują ipamorelin, zmieniając partnera po stronie GHRH: CJC-1295 (No DAC) + Ipamorelin wykorzystuje 29-resztowy analog z czterema podstawieniami w proporcji 1:1, a Sermorelin + Ipamorelin — niezmodyfikowany natywny fragment GHRH (1-29).