DAC (Drug Affinity Complex)

O DAC (Drug Affinity Complex) é um grupo de ácido maleimidopropiónico ligado à extremidade C-terminal de um péptido. Uma vez em circulação, reage com o tiol livre da cisteína-34 da albumina sérica, formando uma ligação tioéter covalente que transforma o pequeno péptido num passageiro de uma proteína transportadora de 66 kDa. A albumina é reciclada através do recetor Fc neonatal em vez de ser filtrada pelo rim, pelo que o péptido ligado herda o longo tempo de permanência da albumina.

Porque o DAC é importante na investigação de péptidos

O exemplo canónico é o CJC-1295 with DAC, um análogo tetrassubstituído da GHRH (1-29). Trabalhos farmacocinéticos publicados em humanos reportaram uma semivida terminal medida em dias para o construto com DAC, contra minutos para fragmentos de GHRH não modificados, como o CJC-1295 sem DAC. Para o desenho de um estudo, esta diferença é estrutural e não cosmética: o material com DAC produz uma elevação sustentada do sinal medido, enquanto o material sem DAC produz pulsos discretos. Os estudos em roedores e em humanos dos dois construtos não são, portanto, intermutáveis, e os resultados reportados para um não devem ser extrapolados para o outro.

O DAC altera também os pressupostos de manuseamento. Como a modificação resiste à liofilização mas depende de uma maleimida intacta, o material hidrolisado ou sujeito a stress térmico pode perder a função de ligação à albumina e continuar a ser identificado como o péptido original numa verificação de massa. Compare a visão geral do CJC-1295 with DAC com o guia geral de estabilidade e semivida.

Termos relacionados

PEGuilação · estabilidade · coleção de análogos de GHRH