¿Qué es Hexarelin? Estructura, mecanismo sobre GHS-R1a y CD36, y panorama de la investigación

Hexarelin es un péptido liberador de hormona del crecimiento (GHRP) sintético de seis residuos, con la secuencia His-D-2-metil-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, desarrollado como análogo metabólicamente estabilizado de GHRP-6 y estudiado tanto como agonista del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS-R1a) como ligando del receptor scavenger cardíaco CD36. Ese perfil de doble diana es lo que hace de hexarelin un compuesto singular en la literatura sobre secretagogos: una parte sustancial de su historial publicado se refiere a modelos cardiovasculares en los que la liberación de hormona del crecimiento no explica las observaciones descritas.

Peptide Medix EU suministra Hexarelin como polvo liofilizado en viales sellados de 2 mg y 5 mg, dentro de la gama de GHRP y secretagogos. Se ofrece estrictamente como sustancia química de investigación para trabajo in vitro y de laboratorio preclínico.

¿Qué es Hexarelin?

Hexarelin es un hexapéptido sintético, también catalogado como examorelin y EP-23905. Pertenece a la familia GHRP: péptidos cortos que estimulan los somatotropos hipofisarios a través del receptor de grelina (GHS-R1a) y no a través del receptor de GHRH. Químicamente es una molécula pequeña y totalmente sintética: fórmula molecular C47H58N12O6, peso molecular 887.04 g/mol, número CAS 140703-51-1, con una amida C-terminal.

En el laboratorio, hexarelin funciona como agonista de referencia. Cuando un estudio necesita un ligando de GHS-R1a bien caracterizado y de alta eficacia con el que comparar un secretagogo más reciente, hexarelin es uno de los compuestos a los que recurre la literatura, junto con GHRP-2 e ipamorelin.

Origen y estructura

La serie GHRP se originó con los trabajos de Cyril Bowers derivados de las encefalinas en las décadas de 1970 y 1980, que dieron lugar a GHRP-6. Hexarelin fue desarrollado a partir de ese andamiaje por Romano Deghenghi y sus colaboradores a principios de la década de 1990. Los dos péptidos difieren en un único grupo metilo: el D-triptófano de la posición 2 de GHRP-6 se sustituye en hexarelin por 2-metil-D-triptófano.

Esa sustitución es una maniobra clásica de estabilización peptídica. Se ha descrito que añadir volumen estérico junto al anillo indólico ralentiza el aclaramiento enzimático y aumenta la potencia en el receptor, y los aminoácidos D de las posiciones 2 y 5 ya protegen el esqueleto frente a las aminopeptidasas que eliminarían rápidamente un hexapéptido compuesto solo por residuos L. La amida C-terminal elimina el carboxilato libre, otro rasgo de estabilidad común a toda la familia GHRP.

Estructuralmente, hexarelin no guarda ninguna semejanza con la propia hormona del crecimiento ni presenta una homología significativa con GHRH. Es un peptidomimético del núcleo activo de la grelina y no un fragmento de ninguna hormona humana, razón por la cual la clase GHRP se describe como una familia de secretagogos sintéticos y no como análogos.

Cómo se cree que actúa Hexarelin

El mecanismo principal descrito para hexarelin es el agonismo sobre GHS-R1a, un receptor acoplado a proteínas G expresado en los somatotropos hipofisarios y en el núcleo arcuato hipotalámico. La ocupación del receptor se acopla a la señalización Gq/fosfolipasa C, a la generación de trifosfato de inositol y a un aumento del calcio intracelular, lo que en preparaciones hipofisarias se asocia a la liberación de gránulos secretores. Trabajos publicados describen también una interacción permisiva con el tono endógeno de GHRH y un antagonismo funcional parcial de la somatostatina, de modo que la amplitud de la respuesta observada en animales intactos depende del estado hipotalámico en el momento de la administración, y no solo del péptido.

El segundo brazo del mecanismo, y el más inusual, es CD36. Se describió la unión de hexarelin a este receptor scavenger en preparaciones de membrana cardíaca, y CD36 se expresa en cardiomiocitos, macrófagos y endotelio. Como CD36 no es una vía de la hormona del crecimiento, los efectos descritos en modelos cardíacos —incluidos los observados en animales hipofisectomizados o con déficit de GH— se atribuyen en general a esta vía y no al eje somatotrópico. Los investigadores utilizan hexarelin en parte como sonda farmacológica para separar ambas vías.

Un tercer rasgo mecanístico descrito de forma constante en la literatura sobre GHRP es la desensibilización del receptor. La exposición continua o muy repetida atenúa la respuesta secretora de un modo que no se observa con la exposición pulsátil, una propiedad atribuida a la internalización de GHS-R1a. Cualquier diseño experimental que utilice hexarelin en más de un único punto temporal debe tenerlo en cuenta.

Qué ha examinado la investigación

Hormona del crecimiento y eje IGF-1

Los trabajos hipofisarios en roedores y en células desde la década de 1990 describieron hexarelin como uno de los secretagogos más potentes de su generación, con una liberación de GH de mayor amplitud que GHRP-6 en comparaciones emparejadas. Durante su desarrollo clínico se realizaron estudios de farmacología en humanos que describieron liberación de GH tras la administración intravenosa, subcutánea, intranasal y oral, con una biodisponibilidad progresivamente menor en esas vías. El desarrollo no llegó a la autorización y no existe ningún producto comercializado. En parte de esos trabajos se midieron las respuestas posteriores de IGF-1 como lectura secundaria.

Modelos cardíacos y vasculares

La literatura cardiovascular es la razón por la que hexarelin sigue utilizándose como herramienta de investigación. Estudios en roedores con modelos de isquemia-reperfusión y posinfarto describieron cambios en parámetros contráctiles cardíacos y en marcadores de supervivencia de los cardiomiocitos, y observaciones comparables en animales con déficit de GH apuntaron a una vía independiente de la GH. Estudios de unión identificaron posteriormente CD36 como la diana pertinente. Este conjunto de trabajos es preclínico; los criterios de valoración son mediciones hemodinámicas e histológicas en animales, no resultados clínicos.

Selectividad y liberación hormonal fuera de diana

A diferencia de ipamorelin, hexarelin no es un secretagogo selectivo. Trabajos publicados en humanos y animales describieron elevaciones simultáneas de cortisol, ACTH y prolactina, una consideración importante cuando un diseño de estudio requiere una señal de GH limpia. Este contraste es la base práctica para elegir entre ambos compuestos y se examina en detalle en nuestra comparativa hexarelin frente a ipamorelin.

Músculo esquelético y modelos metabólicos

Literaturas preclínicas más reducidas han examinado hexarelin en modelos de atrofia muscular y caquexia y en preparaciones de tejido adiposo, en general como un brazo dentro de un análisis más amplio de la farmacología del receptor de grelina. Se trata de hallazgos exploratorios en animales y cultivos celulares, no de un consenso de investigación establecido.

Formatos y tamaños que suministramos

El vial de 2 mg es adecuado para series in vitro cortas y ensayos de receptores; el de 5 mg es la unidad más económica cuando un laboratorio realiza preparaciones repetidas a partir de un único lote y quiere evitar la variación entre lotes a mitad del estudio. Las consideraciones de pedido se tratan por separado en nuestra guía de compra de hexarelin.

Reconstitución y almacenamiento en el laboratorio

Hexarelin se envía como pastilla liofilizada y se reconstituye con agua bacteriostática para trabajos con extracciones múltiples o con agua estéril cuando un conservante interferiría en el ensayo. El disolvente se dirige por la pared del vial y no sobre la pastilla liofilizada, y el vial se hace girar suavemente en lugar de agitarlo; el pequeño hexapéptido se disuelve con facilidad, y la agitación vigorosa produce sobre todo espuma, que dificulta una extracción precisa.

El cálculo de la concentración es un cálculo de laboratorio sencillo. Un vial de 5 mg preparado con 2 mL de diluyente da 2.5 mg/mL, o 2,500 mcg/mL; 0.1 mL extraídos con una jeringa U-100 (la marca de 10 unidades) contienen 250 mcg de péptido. El mismo vial de 5 mg preparado con 5 mL da 1 mg/mL y 100 mcg por cada 0.1 mL. El método completo se expone en nuestra guía de reconstitución, con los cálculos en la explicación de las matemáticas de la reconstitución.

Los viales liofilizados sellados se conservan a −20 °C, protegidos de la luz y la humedad. El material reconstituido se mantiene a 2–8 °C y se utiliza dentro del periodo del estudio; cuando una serie vaya a prolongarse durante semanas, dividirlo en alícuotas en viales vacíos estériles y congelarlas evita la congelación y descongelación repetidas de una única solución madre. La práctica general se resume en cómo almacenar péptidos.

Pureza, COA y cómo interpretarlo

Cada lote de hexarelin se suministra con un certificado de análisis correspondiente al número de lote del vial. Los dos apartados de mayor peso son el cromatograma HPLC, que expresa la pureza como la proporción del pico principal sobre el área total de picos, y el resultado de espectrometría de masas, que confirma la identidad frente a los 887.04 g/mol esperados. Una pureza superior al 99% y una masa observada que coincida con el valor teórico dentro de la tolerancia del instrumento indican conjuntamente que el vial contiene la molécula prevista y poco más.

Merece la pena comprobar dos detalles específicos de este compuesto. En primer lugar, el espectro de masas debe corresponder al análogo con 2-metil-triptófano y no a GHRP-6, ya que ambos difieren en solo 14 Da, una diferencia que una lectura descuidada podría pasar por alto. En segundo lugar, debe indicarse el contraión: los péptidos purificados por cromatografía en fase inversa suelen llegar como sal de TFA, y el contenido de sal afecta a la masa neta de péptido en el vial. Nuestra guía para interpretar el COA de un péptido recorre un certificado completo línea por línea.

Situación reglamentaria

Hexarelin no tiene autorización de comercialización en Estados Unidos ni en ningún otro lugar. El desarrollo clínico de la década de 1990 no dio lugar a un producto autorizado, por lo que no existe ningún medicamento de referencia ni un etiquetado aprobado. Hexarelin figura además como sustancia prohibida en el deporte según las normas antidopaje que abarcan los secretagogos de la hormona del crecimiento.

Péptidos relacionados y lecturas adicionales

Dentro de la misma familia de receptores, ipamorelin es el homólogo selectivo, GHRP-2 el orientado a la potencia y GHRP-6 el andamiaje original a partir del cual se construyó hexarelin. Los investigadores que combinan un secretagogo con un compuesto del lado de GHRH suelen recurrir a la gama de análogos de GHRH. Hay un contexto más amplio sobre cómo encajan estas clases en nuestra visión general de la investigación sobre el crecimiento muscular y en el centro de investigación sobre hipófisis e hipotálamo.