Czym jest Sermorelin + Ipamorelin? Składniki, mechanizm i przegląd badań

Sermorelin + Ipamorelin to współliofilizowana mieszanka 1:1 łącząca niezmodyfikowany natywny fragment GHRH z selektywnym pentapeptydem działającym na receptor greliny. Jej cechą wyróżniającą jest to, czego brakuje po stronie GHRH: sermorelin to ludzki amid GHRH (1-29) bez substytucji, bez osłony acylowej i bez łącznika wiążącego albuminę. Jest cząsteczką referencyjną, z której zbudowano zmodyfikowane analogi, a jej krótka opisywana trwałość — około dziesięciu do dwudziestu minut w opublikowanych badaniach farmakokinetycznych — jest właściwością, a nie wadą. Gdy badanie dotyczy struktury impulsów i wrażliwości komórek somatotropowych, a nie trwałej ekspozycji, natywny fragment jest wierniejszym narzędziem.

Peptide Medix EU dostarcza Sermorelin + Ipamorelin jako współliofilizowany proszek 1:1 w fiolkach 10 mg (5 mg/5 mg) i 20 mg (10 mg/10 mg) w ramach asortymentu mieszanek hormonu wzrostu.

Pochodzenie i budowa obu składników

Sermorelin to amid GRF (1-29): pierwsze 29 reszt 44-resztowego ludzkiego hormonu uwalniającego hormon wzrostu, zakończone grupą amidową. Badania nad skróconymi fragmentami na początku lat 80. wykazały, że fragment ten zachowuje pełną zdolność aktywacji receptora właściwą nienaruszonemu hormonowi, co uczyniło go naturalnym punktem wyjścia dla wszystkich późniejszych analogów GHRH. Ponieważ sekwencja jest niezmodyfikowana, wiązanie Tyr1-Ala2 pozostaje substratem dla dipeptydylopeptydazy-4, a eliminacja jest odpowiednio szybka.

Sermorelin ma też nietypową jak na peptyd badawczy historię regulacyjną: był wcześniej zatwierdzonym produktem na receptę w Stanach Zjednoczonych, stosowanym w niedoborze hormonu wzrostu u dzieci i jako środek diagnostyczny czynności przysadki, a w 2008 roku wycofano go z rynku z przyczyn handlowych, a nie ze względów bezpieczeństwa. Szczegóły zawiera nasz artykuł o sermorelinie, a kontrast z 29-resztowym analogiem z substytucjami omówiono w porównaniu CJC-1295 vs sermorelin.

Ipamorelin to syntetyczny pentapeptyd z programu Novo Nordisk z lat 90., zbudowany wokół kwasu aminoizomasłowego i D-2-naftyloalaniny. Opublikowana farmakologia przedkliniczna i u ludzi opisała uwalnianie hormonu wzrostu bez równoczesnego wzrostu kortyzolu, ACTH i prolaktyny obserwowanego przy GHRP-2, GHRP-6 i heksarelinie — to właśnie selektywność utrzymuje go w obecnych mieszankach. Budowę omawia nasz artykuł o ipamorelinie.

Jak prawdopodobnie działa to połączenie

Oba peptydy działają na tę samą komórkę somatotropową przysadki przez różne receptory i różne przekaźniki wtórne. Receptor GHRH jest sprzężony z Gs: agonizm podnosi cAMP i aktywuje kinazę białkową A. Receptor greliny jest sprzężony z Gq: agonizm uruchamia fosfolipazę C, wytwarzanie trifosforanu inozytolu i wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia. Badania łączące związek z klasy GHRH z sekretagogiem z klasy GHRP konsekwentnie opisywały większą odpowiedź wydzielniczą niż przy każdym z nich osobno, a działanie sekretagogu na GHS-R1a opisywano dodatkowo jako osłabiające napięcie somatostatynowe, co pozwala na pełniejszą odpowiedź napędzaną przez GHRH.

Praktyczny charakter mieszanki wynika z krótkiej trwałości sermoreliny. Oba składniki są szybko eliminowane, więc profil ekspozycji ma postać ostrego impulsu, a nie trwałego podwyższenia — bliższego endogennemu wzorcowi wydzielania niż ten wytwarzany przez długo działający analog, a więc lepiej dopasowanego do pytań o amplitudę impulsów, wrażliwość receptora i kinetykę desensytyzacji. Gdy badanie wymaga trwałej ekspozycji, lepiej dopasowanym narzędziem jest analog GHRH wiążący albuminę lub z osłoną acylową.

Jedna uwaga arytmetyczna: stosunek masowy 1:1 nie jest stosunkiem molowym 1:1. Przy 3,357.93 wobec 711.85 g/mol pięć miligramów sermoreliny to około 1.49 µmol, a pięć miligramów ipamoreliny to około 7.02 µmol — mniej więcej 4.7 mola ipamoreliny na mol sermoreliny. Współliofilizowana fiolka dodatkowo utrwala tę proporcję; jej zmiana wymaga oddzielnych fiolek Sermorelin i Ipamorelin — kompromis omówiony w artykule mieszanki peptydów a pojedyncze fiolki.

Co badano

Czynność przysadki i farmakologia diagnostyczna

Największa literatura dotycząca sermoreliny u ludzi ma charakter diagnostyczny: stosowano ją do badania wrażliwości komórek somatotropowych przysadki i odróżniania podwzgórzowych od przysadkowych przyczyn niedoboru hormonu wzrostu. Badania te bardzo szczegółowo charakteryzują odpowiedź receptora GHRH u ludzi.

Niedobór hormonu wzrostu u dzieci

Prace kliniczne stanowiące podstawę wcześniej zatwierdzonego produktu analizowały tempo wzrastania u dzieci z niedoborem reagującym na GHRH. Opisują one lek na receptę podawany pod nadzorem lekarskim, a nie materiał klasy badawczej.

Łączna farmakologia GHRH i sekretagogów

Odrębna literatura, od lat 90., dotyczyła podawania GHRH lub sermoreliny razem z sekretagogiem z klasy GHRP i opisywała synergię na poziomie przysadki. W wielu z tych prac stosowano właśnie sermorelinę, co czyni je bardziej bezpośrednio istotnymi dla tej mieszanki niż dla mieszanek z zaprojektowanymi analogami.

Modele snu i starzenia

Ponieważ wydzielanie hormonu wzrostu jest związane ze snem wolnofalowym, w kilku badaniach analizowano związki z klasy GHRH w modelach architektury snu, w tym u osób starszych ze zmniejszoną amplitudą wydzielania. Wyniki mają charakter eksploracyjny.

Czego nie ustalono

Nie ma kontrolowanych badań tego współformułowanego produktu ani danych wskazujących, że stosunek masowy 1:1 jest optymalny dla jakiegokolwiek pytania badawczego. Skład mieszanki jest konwencją formulacyjną, a nie specyfikacją opartą na dowodach.

Dostępne formy i wielkości

Obie wielkości są współliofilizowane w jednej fiolce, więc jedna rekonstytucja daje roztwór zawierający oba peptydy w deklarowanym stosunku. Fiolka 10 mg (5 mg/5 mg) odpowiada krótszym seriom; fiolka 20 mg (10 mg/10 mg) jest bardziej ekonomiczna, gdy dłuższe badanie ma być prowadzone na jednej partii. Każda partia ma certyfikat podający czystość każdego składnika na poziomie ≥99% metodą HPLC.

Rekonstytucja i przechowywanie w warunkach laboratoryjnych

Mieszankę rekonstytuuje się jako jeden materiał. Wodę bakteriostatyczną stosuje się, gdy z fiolki będzie się wielokrotnie pobierać; wodę sterylną — gdy konserwant zakłócałby oznaczenie. Rozpuszczalnik kieruje się po ściance fiolki, a fiolkę obraca zamiast wstrząsać.

Ponieważ stosunek wynosi 1:1, arytmetyka jest symetryczna. Fiolka 10 mg (5/5) uzupełniona 2 mL rozpuszczalnika daje łącznie 5 mg/mL, czyli 2.5 mg/mL każdego peptydu; 0.1 mL — znacznik 10 jednostek na strzykawce U-100 — zawiera 250 mcg sermoreliny i 250 mcg ipamoreliny. Fiolka 20 mg (10/10) uzupełniona 4 mL daje te same wartości na jednostkę objętości. Szczegóły metody zawiera nasz przewodnik po rekonstytucji.

Jedna uwaga dotycząca postępowania, specyficzna dla sermoreliny: sekwencja zawiera metioninę w pozycji 27 — resztę podatną na oksydację, którą rodzina CJC-1295 usuwa przez substytucję leucyną. Natywna sermorelina ją zachowuje, dlatego ochrona przed światłem, powietrzem i ciepłem ma tu większe znaczenie niż w przypadku zaprojektowanych analogów. Fiolki z liofilizatem przechowuje się w temperaturze −20 °C; zrekonstytuowany roztwór w temperaturze 2–8 °C przez okres badania, a przy dłuższych pracach dzieli się go na porcje i zamraża. Ogólne zasady opisano w przewodniku o przechowywaniu peptydów.

Czystość, COA i jak czytać certyfikat mieszanki

Dobry certyfikat dwuskładnikowy wyróżniają trzy elementy. Czystość powinna być podana dla każdego peptydu osobno, a nie jako jedna łączna wartość. Spektrometria mas powinna potwierdzić obie oczekiwane masy, 3,357.93 g/mol i 711.85 g/mol; w przypadku sermoreliny zmierzona masa o 16 Da wyższa od oczekiwanej wskazuje na oksydację metioniny i warto ją wyjaśnić. Chromatogram HPLC powinien natomiast rozdzielać dwa piki, których względne powierzchnie są zgodne z deklarowanym stosunkiem masowym 1:1.

Status regulacyjny

Sermorelin był wcześniej zatwierdzonym produktem na receptę w Stanach Zjednoczonych i w 2008 roku został wycofany z rynku; obecnie nie ma zatwierdzonego produktu, a materiał klasy badawczej nigdy nie był tym produktem i nie posiada żadnego z jego dopuszczeń. Ipamorelin nigdzie nie posiada pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Analogi GHRH i sekretagogi hormonu wzrostu są zakazane w sporcie na mocy przepisów antydopingowych.

Pokrewne mieszanki i dalsza lektura

Zachowanie ipamoreliny i zmiana partnera po stronie GHRH daje CJC-1295 (No DAC) + Ipamorelin, w którym cztery reszty zastąpiono w celu zwiększenia oporności na degradację, oraz Tesamorelin + Ipamorelin, wykorzystujący pełną 44-resztową sekwencję z N-końcową osłoną acylową.