Sirtuin

Sirtuiny jsou rodina sedmi savčích enzymů, SIRT1 až SIRT7, které odstraňují acetylové a jiné acylové skupiny z lysinových zbytků. Jejich určujícím rysem je chemie: na rozdíl od histondeacetyláz třídy I/II vyžadují NAD+ jako kosubstrát a spotřebují jednu molekulu NAD+ na každou deacylaci, přičemž uvolňují nikotinamid a 2'-O-acyl-ADP-ribózu. Tato stechiometrie činí aktivitu sirtuinů přímo citlivou na buněčnou dostupnost NAD+.

Proč jsou sirtuiny důležité

Každý člen rodiny má vlastní kompartment a soubor substrátů: SIRT1 a SIRT6/7 jsou převážně jaderné a působí na histony a transkripční faktory včetně PGC-1alpha, p53 a FOXO; SIRT3, SIRT4 a SIRT5 se nacházejí v mitochondriích, kde SIRT3 deacetyluje enzymy oxidace mastných kyselin a dýchacího řetězce; SIRT2 je převážně cytoplazmatický a působí na tubulin. To je mechanistický most, který spojuje prekurzory NAD+, jako je NMN, s transkripčními a mitochondriálními cílovými parametry popisovanými v modelech stárnutí.

Zjištění je třeba číst obezřetně. Rané údaje o prodloužení života díky Sir2 u kvasinek a bezobratlých byly po pokusech o replikaci podstatně revidovány a zprávy, že resveratrol přímo aktivuje SIRT1, zkomplikovaly artefakty způsobené fluoroforem v testu. Současný výzkum se opírá o genetické modely a o dostupnost NAD+, nikoli o přímou aktivaci malými molekulami.

Související pojmy a materiály

AMPK · senolytikum · preklinický. Referenční materiál: NAD+, spermidin, peptidy pro dlouhověkost. Další četba: peptidy pro výzkum stárnutí.