Sirtuine

Les sirtuines forment une famille de sept enzymes de mammifères, de SIRT1 à SIRT7, qui retirent les groupes acétyle et autres groupes acyle des résidus lysine. Leur caractéristique déterminante est chimique : contrairement aux histone désacétylases de classe I/II, elles requièrent le NAD+ comme co-substrat et consomment un NAD+ par désacylation, en libérant de la nicotinamide et du 2'-O-acyl-ADP-ribose. Cette stœchiométrie rend l’activité des sirtuines directement sensible à l’approvisionnement cellulaire en NAD+.

Pourquoi les sirtuines sont importantes

Chaque membre de la famille possède son propre compartiment et ses propres substrats : SIRT1 et SIRT6/7 sont majoritairement nucléaires et agissent sur les histones et sur des facteurs de transcription tels que PGC-1alpha, p53 et FOXO ; SIRT3, SIRT4 et SIRT5 résident dans les mitochondries, où SIRT3 désacétyle des enzymes de la bêta-oxydation des acides gras et de la chaîne de transport d’électrons ; SIRT2 est principalement cytoplasmique et agit sur la tubuline. C’est le pont mécanistique qui relie les précurseurs du NAD+ tels que le NMN aux critères transcriptionnels et mitochondriaux rapportés dans les modèles de vieillissement.

Les résultats doivent être lus avec prudence. Les premières affirmations sur la longévité attribuée à Sir2 chez la levure et les invertébrés ont été substantiellement révisées après des tentatives de réplication, et les rapports selon lesquels le resvératrol active directement SIRT1 ont été compliqués par des artefacts liés au fluorophore du dosage. Les travaux actuels s’appuient sur des modèles génétiques et sur la disponibilité du NAD+ plutôt que sur l’activation directe par de petites molécules.

Termes et produits associés

AMPK · sénolytique · préclinique. Produits de référence : NAD+, spermidine, peptides de longévité. Pour aller plus loin : les peptides pour la recherche anti-âge.