DAC (Drug Affinity Complex)

Le DAC (Drug Affinity Complex) est un groupe acide maléimidopropionique fixé à l’extrémité C-terminale d’un peptide. Une fois dans la circulation, il réagit avec le thiol libre de la cystéine 34 de l’albumine sérique, formant une liaison thioéther covalente qui fait du petit peptide un passager d’une protéine porteuse de 66 kDa. L’albumine est recyclée via le récepteur Fc néonatal au lieu d’être filtrée par le rein, si bien que le peptide lié hérite de la longue durée de résidence de l’albumine.

Pourquoi le DAC compte en recherche sur les peptides

L’exemple canonique est le CJC-1295 avec DAC, un analogue tétrasubstitué de GHRH (1-29). Des travaux pharmacocinétiques publiés chez l’humain ont rapporté une demi-vie terminale se comptant en jours pour la construction DAC, contre quelques minutes pour les fragments de GHRH non modifiés tels que le CJC-1295 sans DAC. Pour une conception d’étude, cette différence est structurelle, pas cosmétique : la forme DAC produit une élévation soutenue du signal mesuré, tandis que la forme sans DAC produit des pulsations discrètes. Les études chez le rongeur et chez l’humain portant sur ces deux constructions ne sont donc pas interchangeables, et les résultats rapportés pour l’une ne doivent pas être transposés à l’autre.

Le DAC modifie aussi les hypothèses de manipulation. Comme la modification résiste à la lyophilisation mais dépend d’un maléimide intact, une matière hydrolysée ou soumise à un stress thermique peut perdre sa fonction de liaison à l’albumine tout en apparaissant comme le peptide parent lors d’un contrôle de masse. Comparez la présentation du CJC-1295 avec DAC au guide général stabilité et demi-vie.

Termes associés

PEGylation · stabilité · collection des analogues de GHRH