Aktivinový receptor

Aktivinové receptory jsou transmembránové serin/threoninkinázy s jedním průchodem membránou, patřící do nadrodiny receptorů TGF-beta. Pro signalizaci jsou potřeba dva: konstitutivně aktivní receptor typu II (ActRIIA/ACVR2A nebo ActRIIB/ACVR2B) nejprve naváže dimer ligandu, poté přivede a transfosforyluje receptor typu I (ALK4/ACVR1B, ALK7, nebo u některých ligandů ALK5). Aktivovaná kináza typu I fosforyluje SMAD2 a SMAD3, které vytvoří komplex se SMAD4 a přesunou se do jádra.

Proč je cílem často receptor, nikoli ligand

ActRIIB je společným vstupním bodem pro aktivin A a B, myostatin, GDF-11 a několik BMP. Tato promiskuita vysvětluje jak atraktivitu, tak obtížnost zásahu na úrovni receptoru: solubilní návnady ActRIIB-Fc, jako je ACE-031, vychytávají celou skupinu ligandů najednou. Studie na hlodavcích popsaly výrazné zvýšení svalové hmoty a program klinických studií u lidí s Duchennovou svalovou dystrofií byl v roce 2013 zastaven po cévních nálezech včetně epistaxe a teleangiektázií, připisovaných blokádě signalizace BMP9/10 i myostatinu.

Podjednotky inhibinu působí na týchž receptorech jako endogenní kompetitivní antagonisté a folistatin zachycuje ligandy dříve, než se k nim dostanou.

Související pojmy a materiály

rekombinantní · preklinický · in vivo. Referenční materiál: ACE-031, GDF-8 / propeptid myostatinu, IGF a svalové peptidy.