Récepteur de l’activine

Les récepteurs de l’activine sont des sérine/thréonine kinases transmembranaires à passage unique de la superfamille des récepteurs du TGF-bêta. La signalisation en requiert deux : un récepteur de type II constitutivement actif (ActRIIA/ACVR2A ou ActRIIB/ACVR2B) fixe d’abord le dimère de ligand, puis recrute et trans-phosphoryle un récepteur de type I (ALK4/ACVR1B, ALK7, ou ALK5 pour certains ligands). La kinase de type I activée phosphoryle SMAD2 et SMAD3, qui s’associent à SMAD4 et migrent vers le noyau.

Pourquoi la cible est souvent le récepteur plutôt que le ligand

ActRIIB est le point d’entrée commun de l’activine A et B, de la myostatine, de GDF-11 et de plusieurs BMP. Cette promiscuité explique à la fois l’attrait et la difficulté d’une intervention au niveau du récepteur : les leurres solubles ActRIIB-Fc tels que l’ACE-031 séquestrent l’ensemble des ligands en une fois. Des études chez le rongeur ont rapporté de fortes augmentations de la masse musculaire, et un programme d’essais chez l’humain dans la dystrophie musculaire de Duchenne a été interrompu en 2013 après des observations vasculaires, notamment des épistaxis et des télangiectasies, attribuées au blocage de la signalisation BMP9/10 en plus de celle de la myostatine.

Les sous-unités de l’inhibine agissent comme antagonistes compétitifs endogènes sur ces mêmes récepteurs, et la follistatine intercepte les ligands avant qu’ils ne les atteignent.

Termes et matériels associés

recombinant · préclinique · in vivo. Matériel de référence : ACE-031, GDF-8 / propeptide de la myostatine, peptides IGF et musculaires.