Recettore dell'activina

I recettori dell'activina sono serina/treonina chinasi transmembrana a singolo passaggio della superfamiglia dei recettori del TGF-beta. La segnalazione ne richiede due: un recettore di tipo II costitutivamente attivo (ActRIIA/ACVR2A o ActRIIB/ACVR2B) lega per primo il dimero del ligando, quindi recluta e trans-fosforila un recettore di tipo I (ALK4/ACVR1B, ALK7 o, per alcuni ligandi, ALK5). La chinasi di tipo I attivata fosforila SMAD2 e SMAD3, che formano un complesso con SMAD4 e migrano nel nucleo.

Perché il bersaglio è spesso il recettore e non il ligando

ActRIIB è il punto di ingresso condiviso da activina A e B, miostatina, GDF-11 e diverse BMP. Questa promiscuità spiega sia l'attrattiva sia la difficoltà dell'intervento a livello recettoriale: esche solubili ActRIIB-Fc come ACE-031 sequestrano contemporaneamente l'intero insieme di ligandi. Gli studi nei roditori hanno riportato ampi aumenti della massa muscolare, e un programma di sperimentazione nell'uomo sulla distrofia muscolare di Duchenne è stato interrotto nel 2013 a seguito di reperti vascolari, tra cui epistassi e teleangectasie, attribuiti al blocco della segnalazione di BMP9/10 oltre che della miostatina.

Le subunità dell'inibina agiscono come antagonisti competitivi endogeni sugli stessi recettori, e la follistatina intercetta i ligandi prima che li raggiungano.

Termini e materiali correlati

ricombinante · preclinico · in vivo. Materiale di riferimento: ACE-031, GDF-8 / propeptide della miostatina, peptidi IGF e muscolari.