Activin-Rezeptor

Activin-Rezeptoren sind Transmembran-Serin/Threonin-Kinasen mit einfacher Membrandurchspannung aus der TGF-beta-Rezeptor-Superfamilie. Für die Signalübertragung sind zwei erforderlich: Ein konstitutiv aktiver Typ-II-Rezeptor (ActRIIA/ACVR2A oder ActRIIB/ACVR2B) bindet zunächst das Ligandendimer und rekrutiert und transphosphoryliert dann einen Typ-I-Rezeptor (ALK4/ACVR1B, ALK7 oder für einige Liganden ALK5). Die aktivierte Typ-I-Kinase phosphoryliert SMAD2 und SMAD3, die mit SMAD4 einen Komplex bilden und in den Zellkern wandern.

Warum häufig der Rezeptor und nicht der Ligand das Ziel ist

ActRIIB ist der gemeinsame Eintrittspunkt für Activin A und B, Myostatin, GDF-11 und mehrere BMPs. Diese Promiskuität erklärt sowohl den Reiz als auch die Schwierigkeit eines Eingriffs auf Rezeptorebene: Lösliche ActRIIB-Fc-Köder wie ACE-031 fangen die gesamte Ligandengruppe auf einmal ab. Nagerstudien berichteten über starke Zunahmen der Muskelmasse, und ein klinisches Programm bei Duchenne-Muskeldystrophie wurde 2013 nach vaskulären Befunden wie Epistaxis und Teleangiektasien gestoppt, die auf die Blockade der BMP9/10-Signalgebung zusätzlich zu Myostatin zurückgeführt wurden.

Inhibin-Untereinheiten wirken an denselben Rezeptoren als endogene kompetitive Antagonisten, und Follistatin fängt Liganden ab, bevor sie die Rezeptoren erreichen.

Verwandte Begriffe und Materialien

rekombinant · präklinisch · in vivo. Referenzmaterial: ACE-031, GDF-8 / Myostatin-Propeptid, IGF- & Muskelpeptide.