Activinereceptor

Activinereceptoren zijn serine/threoninekinasen met één transmembraandomein uit de TGF-bètareceptorsuperfamilie. Voor signalering zijn er twee nodig: een constitutief actieve type II-receptor (ActRIIA/ACVR2A of ActRIIB/ACVR2B) bindt eerst het liganddimeer en rekruteert en transfosforyleert vervolgens een type I-receptor (ALK4/ACVR1B, ALK7 of, voor sommige liganden, ALK5). Het geactiveerde type I-kinase fosforyleert SMAD2 en SMAD3, die een complex vormen met SMAD4 en naar de kern gaan.

Waarom vaak de receptor en niet het ligand het doelwit is

ActRIIB is het gedeelde toegangspunt voor activine A en B, myostatine, GDF-11 en verscheidene BMP's. Die promiscuïteit verklaart zowel de aantrekkingskracht als de moeilijkheid van ingrijpen op receptorniveau: oplosbare ActRIIB-Fc-lokmiddelen zoals ACE-031 vangen de hele set liganden tegelijk weg. Knaagdierstudies rapporteerden grote toenames van de spiermassa, en een klinisch programma bij Duchenne-spierdystrofie werd in 2013 stopgezet na vasculaire bevindingen, waaronder epistaxis en teleangiëctasieën, die werden toegeschreven aan blokkade van BMP9/10-signalering naast myostatine.

Inhibinesubeenheden werken als endogene competitieve antagonisten op dezelfde receptoren, en follistatine onderschept liganden voordat ze de receptoren bereiken.

Gerelateerde termen en materiaal

recombinant · preklinisch · in vivo. Referentiemateriaal: ACE-031, GDF-8 / myostatinepropeptide, IGF- en spierpeptiden.